研究内容
- 一般的に大人のがんはDNAの傷が蓄積することで生じます。その一方で小児がんではDNAの傷が少ないにも関わらず、特定の要因ががんを引き起こすことがわかってきました。その要因の一つが「転写制御の異常」であり、その背景には「エピゲノムの異常」の関与が示唆されています。
- 転写開始点近傍ではヒストンの修飾としてH3K4トリメチル化が代表的なエピゲノム修飾として知られており、多くの酵素群がその調節に関わっていると考えられています。H3K4メチル化酵素であるMLL/SETファミリー分子は小児がんや先天性疾患の原因として知られていますが、まだまだその機能はよくわかっておりません。
- 私たちの研究からH3K4メチル化酵素SETD1Aはこれまで知られていたヒストンメチル化酵素としての働き以外にも、RNAポリメラーゼのリン酸化調節などを介して、直接的に転写を調節しうることがわかってきました（2022 Cell Reports, 2018 Cell)。これまでの多くの研究が酵母を用いて行われてきた背景もあり、哺乳類の細胞や個体を用いた研究が小児疾患の原因解明に繋がると期待しています。
- 私は小児白血病モデルを中心にCRISPR/Cas9やDegraderシステムを活用し、細胞増殖を司るエピゲノム関連因子の機能解析を通じて、新たな創薬標的の創出を目指しています。スクリーニング等にご興味のある方はお気軽にご相談ください。
代表論文
- Hoshii T†, Kikuchi S, Kujirai T, Masuda T, Ito T, Yasuda S, Matsumoto M, Rahmutulla B, Fukuyo M, Murata T, Kurumizaka H, Kaneda A. BOD1L mediates chromatin binding and non-canonical function of H3K4 methyltransferase SETD1A. Nucleic Acids Res. 2024 Jul 11:gkae605. †corresponding
- Perlee S, Kikuchi S, Nakadai T, Masuda T, Ohtsuki S, Matsumoto M, Rahmutulla B, Fukuyo M, Cifani P, Kentsis A, Roeder RG, Kaneda A, Hoshii T†. SETD1A function in leukemia is mediated through interaction with mitotic regulators BuGZ/BUB3. EMBO Rep. 2023 Aug 3;e57108. †corresponding
- Hoshii T†, Perlee S, Kikuchi S, Rahmutulla B, Fukuyo M, Masuda T, Ohtsuki S, Soga T, Nabet B, Kaneda A. SETD1A regulates transcriptional pause release of heme biosynthesis genes in leukemia. Cell Reports. 2022 Nov 29;41, 111727. †corresponding
- Hoshii T, Cifani P, Feng Z, Huang CH, Koche R, Chen CW, Delaney CD, Lowe SW, Kentsis A, Armstrong SA. A non-catalytic function of SETD1A regulates Cyclin-K and the DNA damage response. Cell. 2018 Feb 22;172(5):1007-1021.e17.
- Wan L, Wen H, Li Y, Lyu J, Xi Y, Hoshii T, Joseph JK, Wang X, Loh YE, Erb MA, Souza AL, Bradner JE, Shen L, Li W, Li H, Allis CD, Armstrong SA, Shi X. ENL links histone acetylation to oncogenic gene expression in acute myeloid leukaemia. Nature. 2017 Mar 9;543(7644):265-269.
- Hoshii T*, Kasada A*, Hatakeyama T, Ohtani M, Tadokoro Y, Naka K, Ikenoue T, Ikawa T, Kawamoto H, Fehling HJ, Araki K, Yamamura K, Matsuda S, Hirao A. Loss of mTOR complex 1 induces developmental blockage in early T-lymphopoiesis and eradicates T-cell acute lymphoblastic leukemia cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Mar 11;111(10):3805-10. *equal contribution
- Hoshii T, Tadokoro Y, Naka K, Ooshio T, Muraguchi T, Sugiyama N, Soga T, Araki K, Yamamura K, Hirao A. mTORC1 is essential for leukemia-propagation but not stem cell self-renewal. J Clin Invest. 2012 Jun 1;122(6):2114-29.
- Naka K*, Hoshii T*, Muraguchi T, Tadokoro Y, Ooshio T, Kondo Y, Nakao S, Motoyama N, Hirao A. TGF-beta-FOXO signalling maintains leukaemia-initiating cells in chronic myeloid leukaemia. Nature. 2010 Feb 4;463(7281):676-80. *equal contribution
外部資金
- 文部科学省卓越研究員事業 2018-2022
- 科学研究費補助金 基盤研究（B） 2022-2025
- 科学研究費補助金 新学術領域研究（研究領域提案型） 2022-2023
- 科学研究費補助金 挑戦的研究（萌芽） 2022-2024
- AMED次世代がん医療加速化研究事業 研究領域A（治療ターゲット） 2022-2024
- 公益財団法人小林がん学術振興会 先駆的研究基礎 2022
- 一般財団法人濱口生化学振興財団 助成金 2023
- 公益財団法人上原記念生命科学財団 研究助成金 2023
- 公益財団法人ノバルティス科学振興財団 研究奨励金 2024
受賞等
- 日本血液学会若手奨励賞 2013
- FASEB Hematologic Malignancies Conference Mini-talk award 2017
