臨床研究

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動脈硬化関連疾患のバイオマーカーの開発に関する「お知らせ」と「お願い」

下記の文書は文部科学省･厚生労働省による「人を対象とする医学系研究に関する倫理指針」に基づいて掲示を行っています。

研究課題名「動脈硬化関連疾患のバイオマーカーの開発」

1．被験者の皆様へ

現在、脳神経外科学では、「動脈硬化関連疾患」に関する研究を行っています。今後の治療に役立てることを目的に、この研究では平成32年3月までの動脈硬化関連疾患を始め、自己抗体が出現する疾患の診療情報などを利用させて頂きます。診療情報などがこの研究で何のために、どのように使われているのかについて詳しく知りたい方は、下記の窓口にご連絡ください。
また、本研究に被験者として同意された後でも、事情によりご協力頂けなくなった場合には、原則として結果の公開前であれば情報の削除などの対応をしますので、下記の窓口にご遠慮なくお申し出ください。

研究実施機関 千葉大学大学院医学研究院遺伝子生化学
本件のお問合せ先 大学院医学研究院脳神経外科学
特任准教授　日和佐　隆樹
043（226）2802
研究代表機関 大学院医学研究院脳神経外科学
研究代表者 特任准教授　日和佐　隆樹

2．研究の意義・目的

本研究は「動脈硬化、及び脳梗塞、心筋梗塞などの動脈硬化関連疾患の診断のためのマーカーを探索する」ことを目的とします。動脈硬化が原因となる病気は脳梗塞、心筋梗塞、狭心症、慢性腎臓病、網膜症、閉塞性動脈硬化症などさまざまなものがあります。糖尿病や高血圧症は動脈硬化と密接に関係し、癌や自己免疫疾患も動脈硬化と関連する場合があります。これらの病気を総合的に解析することにより特異的、あるいは共通のマーカーが発見できるものと期待されます。マーカーが見つかり、診断キットが実用化されれば、動脈硬化、脳梗塞、心筋梗塞等の早期の診断や発症予測が可能になり、生活習慣を変えることなどによって発症を未然に防ぐことができます。また、発症後であってもモニタリング法として用いることにより再発の可能性を予測できるようになります。また、マーカータンパク質の働きを解析することにより、新しい治療薬が見つかるかもしれません。

3．研究の方法

被験者から、通常の外来検査の採血と同様に5mL程度の血液を採取して、そこに含まれる抗体を調べます。病気に関係する抗体が出現していれば、その抗体を使って診断ができるということになります。血液検体は千葉大学大学院医学研究院脳神経外科学教室、遺伝子生化学の研究室、あるいはその共同研究施設において保管し、解析させていただきます。解析結果は、現疾患、合併症、既往歴、年齢、性別、BMI、及び喫煙、飲酒、運動、食事などの生活習慣、血液検査結果、尿検査結果などの項目と照合し、病気の発生原因を探る手がかりとします。

4．個人情報の取り扱いについて

本研究で得られた個人情報は、匿名化して管理し外部に洩れることのないように厳重に管理します。研究成果の発表にあたっては、被験者の氏名などは一切公表しないこととします。データ等は、千葉大学大学院医学研究院脳神経外科学教室、及び千葉大学附属病院　包括的脳卒中センターの鍵のかかる棚で保管します。

5．外部への試料・情報の提供

当該研究用に集められ、千葉大学に保管されている検体を他研究機関に提供することはしません。但し、膨大な解析を分担するため、東邦大学大学院消化器外科学、千葉大学亥鼻イノベーションプラザに入居中のセリッシュエフディー株式会社、及び、株式会社コスミックコーポレーションに検体を提供して解析を依頼する場合もあります。既知の血清検査は必要に応じてエスアールエル社、昭和メディカルサイエンス社、ビー・エム・エル社、及び、藤倉化成株式会社に委託することがあります。

6．学外共同研究組織

国際医療福祉大学　臨床医学研究センター、竹本 稔（教授）
山梨大学　医学部内科学講座第3、北村 健一郎（教授）
東邦大学　大学院消化器外科学、島田 英昭（教授）
滋賀医科大学　薬理学、西 英一郎（教授）
北海道大学　大学院医学研究科　消化器外科分野II、平野 聡（教授）
岩手医科大学　睡眠医療学科、西島 嗣夫（准教授）
千葉県こども病院　アレルギー・膠原病科、冨板 美奈子（部長）
東千葉メディカルセンター　脳神経外科、町田 利生（部長）
東千葉メディカルセンター　循環器内科、佐野 剛一（部長）
一般財団法人　柏戸記念財団　ポートスクエア柏戸クリニック、瀧澤 弘隆（所長）
バイオバンクジャパン（東京大学医科学研究所　オーダーメイド医療実現化プロジェクト）
ながはま０次予防コホート事業、松田 文彦（京都大学大学院医学研究科附属ゲノム医学センター　センター長）
多目的コホート研究（JPHC Study）、津金 昌一郎（主任研究者）
（株）セリッシュエフディー（学内ベンチャー）、土居 洋文（代表取締役）
（株）藤倉化成（開発研究所）、黒田 英行（部長）
（株）コスミックコーポレーション、宮田 剛（代表取締役）

7．研究費について

本研究に必要となる経費は文部科学省、及び厚生労働省の科学研究費補助金、奨学寄附金、及び共同研究経費を用います。
また、本試験の計画・実施・報告において、試験の結果および結果の解釈に影響を及ぼすような「起こりえる利益の衝突」は存在しないこと、および試験の実施が被験者の権利・利益をそこねることがないことを確認します。

8．本研究に関して発表した論文は以下のとおりです。

  1. Machida T, Kubota M, Kobayashi E, Iwadate Y, Saeki N, Yamaura A, Nomura F, Takiguchi M, Hiwasa T（2015）Identification of stroke-associated-antigens via screening of recombinant proteins from the human expression cDNA library（SEREX). J Translat Med 13, 71. DOI 10.1186/s12967-015-0393-4. PMID: 25890248
  2. Goto K, Sugiyama T, Matsumura R, Zhang XM, Kimura R, Taira A, Arita E, Iwase K, Kobayashi E, Iwadate Y, Saeki N, Mori M, Uzawa A, Muto M, Kuwabara S, Takemoto M, Kobayashi K, Kawamura H, Ishibashi R, Sakurai K, Fujimoto M, Yokote K, Nakayama T, Harada J, Kobayashi Y, Ohno M, Chin H, Nishi E, Machida T, Iwata Y, Mine S, Kamitsukasa I, Wada T, Aotsuka A, Katayama K, Kikkawa Y, Sunami K, Takizawa H, Nakamura R, Tomiyoshi G, Shinmen N, Kuroda H, Hiwasa T（2015）Identification of cerebral infarction-specific antibody markers from autoantibodies detected in patients with systemic lupus erythematosus. J Mol Biomark Diagnos 6: 2. doi.org/10.4172/2155-9929.1000219
  3. Shimada H, Ito M, Kagaya A, Shiratori T, Kuboshima M, Suzuki M, Liu TL, Nabeya Y, Matsubara H, Matsushita K, Nomura F, Takiguchi M, Hiwasa T（2015）Elevated serum antibody levels against cyclin L2 in patients with esophageal squamous cell carcinoma. J Cancer Sci Ther 7（2): 60-66. doi:10.4172/1948-5956.1000326
  4. Muto M, Mori M, Hiwasa T, Takiguchi M, Iwadate Y, Uzawa A, Uchida T, Masuda H, Sugimoto K, Kuwabara S（2015）Novel serum autoantibodies against talin1 in multiple sclerosis: Possible pathogenetic roles of the antibodies. J. Neuroimmunol 284: 30-36. doi: 10.1016/j.jneuroim.2015.05.005. PMID: 26025055
  5. Hiwasa T, Zhang XM, Kimura R, Machida T, Kitamura K, Yamazoe R, Kunimatsu M, Mine S, Kobayashi E, Iwadate Y, Saeki N, Takemoto M, Kobayashi K, Kawamura H, Ishibashi R, Sakurai K, Fujimoto M, Yokote K, Iwata Y, Nakayama T, Harada J, Kobayashi Y, Ohno M, Chen PM, Nishi E, Yokota M, Kamitsukasa I, Wada T, Aotsuka A, Mori M, Uzawa A, Muto M, Sugimoto K, Kuwabara S, Goto K, Matsumura R, Sugiyama T, Takizawa H, Shimada H, Ito M, Wang H, Taira A, Arita E, Iwase K, Kudo T, Doi H, Nakamura R, Tomiyoshi G, Shinmen N, Kuroda H （2015）Association of serum antibody levels against TUBB2C with diabetes and cerebral infarction. Integ Biomed Sci 1（2): 49-63. doi: 10.18314/gjbs.v1i2.27
  6. Hiwasa T, Machida T, Zhang XM, Kimura R, Wang H, Iwase K, Ashino H, Taira A, Arita E, Mine S, Ohno M, Chen PM, Nishi E, Kitamura K, Yamazoe R, Takizawa H, Kashiwado K, Kamitsukasa I, Wada T, Aotsuka A, Kobayashi E, Matsutani T, Iwadate Y, Saeki N, Mori M, Uzawa A, Muto M, Sugimoto K, Kuwabara S, Iwata Y, Nakayama T, Harada J, Kobayashi Y, Takemoto M, Kobayashi K, Kawamura H, Ishibashi R, Sakurai K, Fujimoto M, Yokote K, Goto K, Matsumura R, Sugiyama T, Hayashi H, Hasegawa R, Shimada H, Ito M, Kudo T, Doi H, Nakamura R, Tomiyoshi G, Shinmen N, Kuroda H（2015）Elevated levels of autoantibodies against ATP2B4 and BMP-1 in sera of patients with atherosclerosis-related diseases. Immunome Res 11: 097. doi.org/10.4172/1745-7580.1000097
  7. Hiwasa T, Zhang XM, Kimura R, Ohno M, Chen PM, Nishi E, Ono K, Kimura T, Kamitsukasa I, Wada T, Aotsuka S, Mine S, Takizawa H, Kashiwado K, Takemoto M, Kobayashi K, Kawamura H, Ishibashi R, Yokote K, Nakamura R, Tomiyoshi G, Shinmen N, Kuroda H （2016）Elevated adiponectin antibody levels in sera of patients with atherosclerosis-related coronary artery disease, cerebral infarction, and diabetes mellitus. J Circ Biomark 5: 8. doi: 10.5772/63218
  8. Kobayashi S, Hoshino T, Hiwasa T, Satoh M, Rahmutulla B, Tsuchida S, Komukai Y, Tanaka T, Matsubara H, Shimada H, Nomura F, Matsushita K （2016）Anti-FIRs （PUF60）auto-antibodies are detected in the sera of early-stage colon cancer patients. Oncotarget 7（50): 82493-82503. doi: 10.18632/oncotarget.12696. PMID: 27756887
  9. Matsumura T, Terada J, Kinoshita T, Sakurai Y, Yahaba M, Ema R, Amata A, Sakao S, Nagashima K, Tatsumi K, Hiwasa T（2017）Circulating anti-coatomer protein complex subunit epsilon（COPE）autoantibodies as a potential biomarker for cardio- and cerebro-vascular events in patients with obstructive sleep apnea. J Clin Sleep Med 13（3): 393-400. doi: 10.5664/jcsm.6488. PMID: 27923433
  10. Nakamura R, Tomiyoshi G, Shinmen N, Kuroda H, Kudo T, Doi H, Mine S, Machida T, Kamitsukasa I, Wada T, Aotsuka A, Kobayashi E, Yoshida Y, Matsutani T, Iwadate Y, Mori M, Uzawa A, Muto M, Sugimoto K, Kuwabara S, Takemoto M, Hattori A, Kobayashi K, Kawamura H, Ishibashi R, Yokote K, Iwata Y, Harada J, Kobayashi Y, Terada J, Matsumura T, Sakao S, Tatsumi K, Ohno M, Chen PM, Nishi E, Ono K, Kimura T, Kitamura K, Takizawa H, Kashiwado K, Shimada H, Ito M, Goto K, Zhang XM, Kimura R, Wang H, Taira A, Arita E, Ashino H, Iwase K, Hiwasa T（2017）An anti-deoxyhypusine synthase antibody as a marker of atherosclerosis-related cerebral infarction, myocardial infarction, diabetes mellitus, and chronic kidney disease. SM Atheroscler J 1（1): 1001. doi: http://smjournals.com/atherosclerosis/in-press.php#x
  11. Hiwasa T, Tomiyoshi G, Nakamura R, Shinmen N, Kuroda H, Kunimatsu M, Mine S, Machida T, Sato E, Takemoto M, Hattori A, Kobayashi K, Kawamura H, Ishibashi R, Yokote K, Kitamura K, Ohno M, Chen PM, Nishi E, Ono K, Kimura T, Takizawa H, Kashiwado K, Kamitsukasa I, Wada T, Aotsuka A, Sunami K, Kobayashi E, Yoshida Y, Matsutani T, Iwadate Y, Mori M, Uzawa A, Muto M, Sugimoto K, Kuwabara S, Iwata Y, Kobayashi Y, Terada J, Matsumura T, Sakao S, Tatsumi K, Ito M, Shimada H, Zhang XM, Kimura R, Wang H, Iwase K, Ashino H, Taira A, Arita E, Goto K, Kudo T, Doi H（2017）Serum SH3BP5-specific antibody level is a biomarker of atherosclerosis. Immunome Res 13（2), 132. doi: 10.4172/17457580.1000132
  12. Chen PM, Ohno M, Hiwasa T, Nishi K, Saijo S, Sakamoto J, Morita Y, Matsuda S, Watanabe S, Kuwabara Y, Ono K, Imai M, Inoue K, Murai T, Inada T, Tanaka M, Kita T, Kimura T, Nishi E （2017）Nardilysin is a promising biomarker for the early diagnosis of acute coronary syndrome. Int J Cardiol 243: 1-8. doi.org/10.1016/j.ijcard.2017.04.047. PMID: 28747015
  13. Sugimoto K, Tomiyoshi G, Mori M, Kuwabara S, Hirano S, Sawai S, Beppu M, Muto M, Uzawa A, Kitamura K, Takemoto M, Hattori A, Yamamoto M, Kobayashi K, Kawamura H, Ishibashi R, Yokote K, Mine S, Machida T, Kobayashi E, Yoshida Y, Matsutani T, Iwadate Y, Kobayashi Y, Nakamura R, Shinmen N, Kuroda H, Wang H, Zhang XM, Hiwasa T（2017）Identification of serum anti-GADD34 antibody as a common marker of diabetes mellitus and Parkinson disease. J Alzheimers Dis Parkinsonism 7: 358. doi: 10.4172/2161-0460.1000358.
  14. Zhang XM, Wang H, Mine S, Takemoto M, Yokote K, Kitamura K, Kobayashi Y, Machida T, Kobayashi E, Yoshida Y, Matsutani T, Iwadate Y, Tomiyoshi G, Nakamura R, Shinmen N, Kuroda H, Hiwasa T（2017）Association of serum anti-prolylcarboxypeptidase antibody marker with atherosclerotic diseases accompanied by hypertension. J Mol Biomark Diagn 8: 361. doi: 10.4172/2155-9929.1000361
  15. Hontani K, Tsuchikawa T, Hiwasa T, Nakamura T, Ueno T, Kushibiki T, Takahashi M, Inoko K, Takano H, Takeuchi S, Dosaka-Akita H, Kuwatani M, Sakamoto N, Hatanaka Y, Mitsuhashi T, Shimada H, Shichinohe T, Hirano S（2017）Identification of novel serum autoantibodies against EID3 in non-functional pancreatic neuroendocrine tumors. Oncotarget 8（63): 106206-106221. doi: 10.18632/oncotarget.22175. PMID: 29290942
  16. Yoshida Y, Wang H, Hiwasa T, Machida T, Kobayashi E, Mine S, Tomiyoshi G, Nakamura R, Shinmen N, Kuroda H, Takizawa H, Kashiwado K, Kamitsukasa I, Shin H, Wada T, Aotsuka A, Nishi E, Ohno M, Takemoto M, Yokote K, Takahashi S, Zhang XM, Takiguchi M, Iwadate Y （2018）Elevation of autoantibody level against PDCD11 in patients with transient ischemic attack. Oncotarget 9（10): 8836-8848. doi.org/10.18632/oncotarget.23653. PMID: 29507658
  17. Wang H, Zhang XM, Tomiyoshi G, Nakamura R, Shinmen N, Kuroda H, Kimura R, Mine S, Kamitsukasa I, Wada T, Aotsuka A, Yoshida Y, Kobayashi E, Matsutani M, Iwadate Y, Sugimoto K, Mori M, Uzawa A, Muto M, Kuwabara S, Takemoto M, Kobayashi K, Kawamura H, Ishibashi R, Yokote K, Ohno M, Chen PM, Nishi E, Ono K, Kimura T, Machida T, Takizawa H, Kashiwado K, Shimada H, Ito M, Goto K, Iwase K, Ashino H, Taira A, Arita E, Takiguchi M, Hiwasa T （2018）Association of serum levels of antibodies against MMP1, CBX1, and CBX5 with transient ischemic attack and cerebral infarction. Oncotarget 9: 5600-5613. doi.org/10.18632/oncotarget.23789. PMID: 29464021
  18. Kobayashi S, Hiwasa T, Arasawa T, Kagaya A, Ishii S, Shimada H, Ito M, Suzuki M, Kano M, Rahmutulla B, Kitamura K, Sawabe Y, Shin H, Takiguchi M, Nomura F, Matsubara H, Matsushita K （2018）Identification of specific and common diagnostic antibody markers for gastrointestinal cancers by SEREX screening using testis cDNA phage library. Oncotarget 9（26):18559-18569. doi: 10.18632/oncotarget.24963. eCollection 2018 Apr 6. PMID: 29719626
  19. Matsumura T, Terada J, Kinoshita T, Sakurai Y, Yahaba M, Tsushima K, Sakao S, Nagashima K, Iwata Y, Ozaki T, Nagase H, Tatsumi K, Hiwasa T, Kobayashi Y（2018）Autoantibody against NBL1 in obstructive sleep apnea patients with cardiovascular disease. PLoS ONE 13（3):e0195015. doi: 10.1371/journal.pone.0195015. PMID: 29596467
  20. Hamanaka S, Nakagawa T, Hiwasa T, Ohta Y, Kasamatsu S, Ishigami H, Taida T, Okimoto K, Saito K, Maruoka D, Matsumura T, Takizawa H, Kashiwado K, Kobayashi S, Matsushita K, Matsubara H, Katsuno T, Arai M, Kato N（2018）Investigation of novel biomarkers for predicting the clinical course in patients with ulcerative colitis. J Gastroenterol Hepatol　33（12):1975-1983. doi: 10.1111/jgh.14297. PMID: 29869393
  21. Yoshida Y, Hiwasa T, Machida T, Kobayashi E, Mine S, Matsushima J, Takiguchi M, Iwadate Y （2018）Elevation of autoantibody in patients with ischemic stroke. Neurol Med Chir（Tokyo）58（7): 303-310. doi: 10.2176/nmc.ra.2018-0022. PMID: 29848906
  22. Sugimoto K, Hiwasa T, Shibuya K, Hirano S, Beppu M, Isose S, Arai K, Takiguchi M, Kuwabara S, Mori M（2018）Novel autoantibodies against the proteasome subunit PMSA7 in amyotrophic lateral sclerosis. J Neuroimmunol 325:54-60. PMID: 30390597
  23. Naito A, Hiwasa T, Tanabe N, Jujo-Sanada T, Sugiura T, Shigeta A, Terada J, Takizawa H, Kashiwado K, Sakao S, Tatsumi K（2019）Elevated levels of autoantibodies against EXD2 and PHAX in the sera of patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension. PLoS One 14（2):e0211377. doi: 10.1371/journal.pone.0211377. PMID: 30759165
  24. Kobayashi S, Hiwasa T, Ishige T, Rahmutulla B, Kano M, Hoshino T, Minamoto T, Shimada H, Nomura F, Matsubara H, Matsushita K（2019）Anti-FIRΔexon2, a splicing variant form of PUF60, auto-antibody is detected in the sera of esophageal squamous cell carcinoma. Cancer Sci, 110（6):2004-2013. doi: 10.1111/cas.14024. PMID: 30980774
  25. Hiwasa T, Shimada H （2019）Autoantibody in Cancer. In Biomarkers in Cancer Therapy （ISBN: 978-981-13-7295-7), Shimada, H. （ed.), Springer Nature, Singapore, pp 25-40. https://doi.org/10.1007/978-981-13-7295-7_3
  26. 日和佐隆樹（2014）疾患抗体マーカーの開発．医学のあゆみー臨床プロテオミクス．251巻．953-957頁.
  27. 日和佐隆樹（2017）動脈硬化関連疾患の血清抗体マーカー．動脈・静脈の疾患（上）．日本臨床社．251巻．281-284頁.
  28. 日和佐隆樹（2018）動脈硬化症の血清抗体マーカーの開発．in silico創薬におけるスクリーニングの高速化・高精度化技術．（株）技術情報協会．483-491頁.