病気と治療
千葉大学大学院医学研究院
脳神経外科学
千葉大学病院
脳神経外科
築地神経科クリニック
東京ガンマユニットセンター 芹澤 徹
“がん”が脳へ転移すると、たとえ小さな病巣でも、がんが脳に転移した場所や周囲の脳浮腫の発生により重篤な神経障害をきたし、日常生活に大きな支障をきたします。また治療せずに脳転移が増大すると最終的に死にいたります。一般に脳に転移があるという状態は、“がん”としては進行していることを意味します。しかしながら、日常生活に障害をもち、“がん”との闘病生活や緩和治療を継続することは、ご本人にとっても不本意でしょうし、これを介護するご家族のご負担も大きくなります。したがって、脳転移に対する治療の最大の目標は、神経症状を改善することあるいは出現することを予防すること（神経機能温存）です。次に脳転移が原因で死亡すること（神経死）を防ぎ、生存期間を延長することです。脳転移は未治療の場合、無症状であっても一般に1～2か月で神経症状が発現し、3か月程度で命取りになります。脳転移に対する治療法として、手術、全脳照射、定位的照射（分割あるいは一回）あるいはこれらをうまく組み合わせて治療する併用療法があります。
全身状態がよく単発の大きい（平均直径が3cmを超える）腫瘍はこれを手術で摘出し、その後再発予防のため全脳照射を行います。ただ脳転移の場所によって手術が不可能あるいは全身状態から手術が困難なことが多いのも現状です。また転移個数が多い場合や髄液播種を起こしている場合は全脳照射が標準的治療です。以上の2つの状況以外、すなわち最大病変が3cm以下で転移個数が少ない場合（一般には4～10個）は定位手術的照射（病変の位置を正確に決めてピンポイントに照射する放射線治療法）が有効です。
脳転移に対して定位手術的照射を行う装置のなかで、最も代表的なものがガンマナイフです。ガンマナイフは複数個の脳転移でも1日の治療ですべての病巣を治療することができます。ガンマナイフ治療後、私どもは、2～3週間治療期間を要する全脳照射を通常行なっておりません（ガンマナイフ単独治療）4,7-11。これにより治療期間が短縮でき、早期に職場復帰あるいは自宅での時間を作ることができます。さらには化学療法あるいは分子標的薬治療を早期に開始することができます。また、ガンマナイフ単独治療では全脳照射で起こるような頭髪の脱毛は起こりません（脳の表面に近い部分の照射では一時的に10円玉程度の脱毛を来すことはあります）。ガンマナイフ単独治療後は、2～3か月ごとに定期的に造影MRIで経過観察を行い必要があります。万が一経過観察中に多数個の新規病変の出現（脳内播種）や髄液播種（後述）が明らかになれば、その時点で全脳照射の追加を検討しています。その理由は初回ガンマナイフ後早期に全脳照射を導入してしまうと、全脳照射は繰り返し施行することができませんので、その後に全脳照射が必要な状況になった場合に治療法がなくなるからです。全脳照射は一生涯で一度しか切れない“切り札”ですので、安易に使用してはならないと考えています。また全脳照射の晩期有害事象として、白質脳症があります1,2。高齢者や特定の薬剤の併用により、白質脳症の発生頻度は上昇します。この白質脳症は不可逆的で通常1年以降に発生します。そこで全脳照射をできるだけ避ける、行うとしても遅らせたいので、ガンマナイフ治療直後に全脳照射を行わない理由があります。全脳照射は、一般には一日3Gyを10回（土日は照射を行いませんので2週間）2.5Gyを15回（3週間）あるいは2Gyを20回（4週間）照射します。1回の線量が少ないほど（治療期間を延長するほど）、白質脳症の発生のリスクが下がるといわれています。
ガンマナイフ治療では腫瘍への照射量は、辺縁線量で20～24Gy程度を選択します。全脳照射3Gy10回の線量はガンマナイフに換算しますと17Gy程度の効果となり15～30%ほど少ない計算になります。したがって全脳照射ではガンマナイフ治療に比べ局所腫瘍再発率が高くなります。もちろんガンマナイフ治療に全脳照射を併用すれば、最も良好な局所腫瘍制御効果が期待できます。さらに全脳照射を初回ガンマナイフ治療と併用すれば、MRIで描出されないような病変に対しても効果があるので、最初の数ヶ月間に他のところに新たな病変（新規病変）の出現率はガンマナイフ単独治療に比較しておよそ半分になるといわれています11。
現在各種がんのガイドラインではガンマナイフ治療の適応は単発あるいは4個以下となっていますが、ガンマナイフは非常に優れた機械でこれを超える個数でも、病変が小さければ１回にすべての病巣を安全に治療することができます。5個以上の転移性脳腫瘍を1日で定位照射できる放射線治療機器はガンマナイフだけです。ガンマナイフ治療をご希望される患者さまは、現在のがん治療を行っている主治医の先生と相談して、ガンマナイフ施設にご相談ください。以下にガンマナイフ治療のトピックスについて少し専門的になりますが記載します。なお治療成績は千葉大学の関連施設である築地神経科クリニックと千葉県循環器病センターで私が術者を務めたガンマナイフ治療を行った約2500症例の成績です。筆者らの治療成績では、ガンマナイフ治療後80％以上の確率で神経機能温存（脳疾患が原因で自立できなくなるのを免れる確率）が可能（図1）で、およそ90％の確率で神経死予防（図2）が期待できます。
図１
図２
実際に治療した症例を3例ほど示します。
症例1 80歳 大腸がんの左前頭葉への脳転移（図3）
図3左上段のMRIで矢印に示した白く造影されている部分が、大腸がんからの脳転移です。1.5cmくらいの大きさですが、図3左下段のMRIのごとく周囲に強い脳浮腫（雲がかかっているように白く見える部分）があり、右片麻痺と失語症状を認めました。ガンマナイフ治療後、2週間で症状は徐々に回復し、1か月後のMRIでは病巣の縮小ならびに脳浮腫の改善を認め（図3右）、神経症状も完全に回復しました。
図3
症例2 63歳 肺がんの多発脳転移（図4）
図4左MRIに矢印に示すように造影される3か所の肺がんからの脳転移（白くみえる）があります。向かって右側の左脳には強い脳浮腫（雲がかかっているように黒く見える）を認めます。これにより右下肢の完全麻痺がありました。ガンマナイフ治療後10日ころから徐々に下肢に力が入るようになり、3週間後（図4右MRI）には腫瘍が著明に縮小、浮腫が改善されていることが確認されました。リハビリテーションが必要でしたが、1か月後にはご自宅で通常の生活が送れるようになりました。
図4
症例3 47歳 乳がんの海綿静脈洞への転移（図5）
図5左MRIの矢印に示す白く造影される部分（右海綿静脈洞）に乳がんからの脳転移を認めました。神経症状として右顔面の激痛、右眼が全く動かない、右視力低下を認めました。ガンマナイフ治療後1か月でこれら神経症状は完全に回復し、左MRIのごとく病巣の著明な縮小を認めました（図5右）。
図5
ガンマナイフはおよそ200カ所からの細いガンマ線のビームを病巣に集中して照射します。その原理は“太陽光を虫眼鏡で集め紙を焼く”ことに例えられます（図6）。したがって腫瘍が小さいほど、周囲に影響を与えることなく安全に、高い線量（有効な効果が期待できる）で照射できます。腫瘍の大きさが大きくなるにしたがって、治療成功率が低下します。図7に大きさ別のガンマナイフ治療後の累積腫瘍制御率曲線（腫瘍がもとの大きさより大きくならない状態を保つ）を示しました。1㎝以下の腫瘍（平均治療線量20.4Gy）は1年間で95％、1～2cmの腫瘍（20.0Gy）では90%、2～3㎝の腫瘍（19.5Gy）では80%程度の腫瘍制御率となります。一方3cmをこえる（17.3Gy）と1年で50%程度に低下します。
図６
図７
このような3㎝以上の大きな脳転移では、手術がよいと先に書いた理由はここにあります。手術が種々の理由で困難な場合、分割照射にて定位照射（ガンマナイフ以外の定位放射線治療装置：ノバリス、サイバーナイフなどで1～2週間かけて治療）、全脳照射、ガンマナイフ治療による姑息的照射、ガンマナイフ治療と全脳照射の併用療法があります。また、私たちは大きな脳転移に対してガンマナイフを用いた分割定位照射を世界ではじめて行ってきました12。3回（2週間毎）あるいは2回（3～4週間毎）に段階的に照射を行うのです。この段階的ガンマナイフ治療では、およそ4cm程度の腫瘍までであれば1年腫瘍制御率は80％程度と良好な治療成績を期待できます。
各がん腫のガイドラインでは、寡数個（一般には4個）までの脳転移患者さまにガンマナイフ治療を推奨しています。しかし先にも述べましたがガンマナイフは腫瘍の大きさが小さければ、一回の治療で多数個の病巣を安全に照射することができます。私たちは大きさにもよりますが、おおむね10個程度の脳転移までガンマナイフ単独治療を行っております。この治療法のエビデンスは現在JLGK0901研究（UMIN ID 1812）によってまもなく証明されると思います。
通常全脳照射は3Gyを頭全体に10回照射します。一回のガンマナイフ治療で全脳照射1回分の3Gy（頭蓋吸収線量10ジュール）まで、一日で安全に治療できると私たちは判断しています6。具体的に大きさ別の１回のガンマナイフで安全に照射できる個数の目安を図8に示しました。2-3cmですと3-4個、1-2cmですと10個、1cm未満ですと25個程度まで1度に照射可能です。これは同じ大きさの腫瘍が脳の中に均等に分布したとしての計算ですので、場合によってはこれより少ない個数でも私たちの安全基準を超える場合があり、このような場合は二回に分けて照射を行うことをお勧めします。
また全脳照射後の再発に対してはガンマナイフが最も効率的に転移巣に放射線を集中することができます。先の安全基準を満たしながら、大きいものからあるいは神経症状を呈している（呈しそうな）病変から順に照射を行って、脳転移を制御し、神経機能温存、神経死予防を目指しています。
筆者がガンマナイフ治療2519例の原発巣
ガンマナイフ治療を行う患者さんは肺がんが70％近くを占め最も多く、次いで消化器がん、乳がん、泌尿生殖器がんと続きます（図9）。肺がんのうち小細胞肺がんは一般には全脳照射が行われますが、私たちの小細胞肺がんに対するガンマナイフ単独治療成績は非小細胞肺がんのそれと差はありませんでした5。小細胞肺癌の脳転移でも、化学療法との併用により、全脳照射をなるべく避けていく治療戦略をとっています。また放射線抵抗性の肉腫、悪性黒色腫、腎がんでは全脳照射の効果は放射線量が弱いため著明な腫瘍の縮小効果や神経症状の改善を期待できません。高い線量を安全に照射可能なガンマナイフによる治療をお勧めします。
ガンマナイフ治療はMRIで描出される病変のみピンポイントで照射するので、最初の治療時に見えない病変には無効です。数か月経過しますと初回治療時にはなかった病変が認められる場合があります。また脳の外のどこか（通常肺）に活動性の“がん”が存在するので、血行性に脳へ再度転移をしてくる可能性があるといえます。ガンマナイフ治療後に新規病変が出現した場合は、全身状態、闘病意欲、化学療法の有効性、転移個数や部位・大きさを考えながら、ガンマナイフで再治療を行い、神経機能温存、神経死予防を目指します。新規病変の出現個数が多い場合、髄液播種（後述）の場合には全脳照射を行うことがあります。最近では分子標的薬のなかで小分子化合物（肺癌でのゲフェイチニブやエルロチニブ、乳癌でのラパチニブ）は髄液移行性が良好ですので、髄液播種を併発した場合、全脳照射に併用してあるいは分子標的薬単剤でも治療が可能です。またガンマナイフでは、小さい腫瘍における局所腫瘍制御率が良好なこと、安全性の観点から1日にガンマナイフで照射可能な病巣が限られていることより、ガンマナイフ治療後も定期的に2-3か月毎に、造影MRIで経過観察をすることが非常に重要です。早期発見・早期治療が神経機能温存・神経死予防には不可欠です。
脳の中で、ガンマナイフ治療が不可能な場所は原則ありません。ただ、病巣が放射線に脆弱な脳幹・大脳基底核に病変があると放射線障害（後述）の可能性を鑑み、治療線量低めに設定します。ただ脳の表面に転移が顔をだしていると、脳の表面を覆う髄液腔（くう）へ“がん細胞”が散っている（髄液播種）可能性が高くなります。髄液播種となるとガンマナイフ治療では制御困難です。前述の分子標的薬（小分子化合薬）あるいは全脳照射が治療の基本となります。また、放射線に脆弱な神経、たとえば視神経、顔面神経、聴神経などに腫瘍が接している場合は1回照射によるガンマナイフでは治療が困難で、リニアックを用いた分割による定位照射が必要になります。
ガンマナイフ治療に伴う入院中の副作用は一般にはありません。全脳照射では照射開始後数日から嘔気・嘔吐を認めること（放射線宿酔）が多いのですが、ガンマナイフ治療では放射線宿酔はありません。治療中から治療後の稀な合併症として腫瘍内出血があります。特に腎がん、肝がん、絨毛がん、悪性黒色腫で他の癌腫より多く認められます。出血量によっては神経症状をきたし、時に生命を脅かすこともあります。ただ自然の経過でも転移性脳腫瘍は腫瘍内出血をおこし、一概にガンマナイフ治療による合併症とはいえません。ピン固定にともなう創部は通常2～3日で治癒します。ガンマナイフ治療の効果が出現するには2～3週間を要します。時にこの間に照射による脳浮腫の悪化を認め、神経症状が一時的に悪化することがあります。その治療には副腎皮質ホルモンの内服が有効です。ガンマナイフ治療後半年以上経過して、放射線壊死が数％の確率でおこります。この放射線壊死は造影MRIでは造影部分の拡大とその周囲の放射線誘発浮腫を認め、あたかもガンマナイフ治療した病変が再発したように見えます。神経症状を認める場合は、前述の副腎皮質ホルモンで“月”の単位を要しますが、多くの方は徐々に軽快していきます。造影MRIのみでは、腫瘍再発と鑑別困難な症例もあり、その際には核医学検査（メチオニンペットやタリウムスペクト）が有用です16。副腎皮質ホルモンが無効な場合は、手術摘出が必要になります。また最近、ベバシツズマブという分子標的薬が放射線壊死に有効という報告もあり期待されています。
転移性脳腫瘍の治療はガンマナイフ治療の登場で一変したといえます15。短期間に低侵襲で治療が可能で、極めて良好な局所腫瘍制御が期待できます。また多発性病変にも多くの場合1回で治療可能です。また新規病変が出現しても多くの場合再治療が可能です。初回治療後、造影MRIで2-3か月毎の定期検査は必要ですが、ほとんどの方で神経機能温存・神経死予防が可能になりました。最新の治療法であるガンマナイフで、脳に転移があっても最後まで自分らしく生きていける時代になりました。
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