研究グループ・研究内容

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生殖内分泌グループ

主なメンバー 石川博士、小林達也、塩谷仁之、和氣太一、齋藤佳子、周　言若

生殖補助医療（ART）の成績向上、受精・着床障害のメカニズム解明、ホルモン依存性疾患である子宮筋腫、子宮腺筋症に対する有効な治療法の開発をめざして以下の研究を行っています。私たちのグループでは胚培養士や臨床検査技師など様々な分野の人が研究に取り組んでいます。また、農学や薬学出身の大学院修士・博士課程の大学院生や留学生も研究成果を上げています。

  1. タイムラプスインキュベーターを用いた胚の発生能の解析
  2. マウス体外培養系を用いた卵子・卵胞の成熟に影響を及ぼす因子の探索
  3. プロラクチンに着目した産後乳汁分泌不全のメカニズムの解明
  4. 重症免疫不全マウス腎被膜下移植法を用いた子宮筋腫新規治療薬のスクリーニング
  5. 子宮筋腫周囲筋層の遺伝子発現解析

1．タイムラプスインキュベーターを用いた胚の発生能の解析

生命の始まりである受精から着床までのステップには未知の部分がたくさんあります。タイムラプス型インキュベーターの導入により、顕微鏡観察だけでは捉えることのできなかった胚の分割の過程が明らかになってきました。私たちは異常な受精をした胚を対象にして、患者背景との関連を解析しています。

タイムラプスによる正常受精の観察（PPTスライド）

タイムラプスによる異常受精の観察（PPTスライド）

2．マウス体外培養系を用いた卵子・卵胞の成熟に影響を及ぼす因子の探索

マウス卵子の体外培養系を用いて、卵子・卵胞の成熟に影響を及ぼす因子を探索しています。体外卵子成熟、卵胞体外培養、 顕微授精などの高度生殖工学技術を駆使して、成熟卵子と未成熟卵子の遺伝発現解析を行っています。野生型マウスやエストロゲン合成酵アロマターゼの各種ノックアウトマウスの解析や不妊症の原因とされる自己抗体に着目した研究に取り組んでいます。

3．プロラクチンに着目した産後乳汁分泌不全のメカニズムの解明

私たちの研究室では、産後に高プロラクチン血症であるにもかかわらず乳汁分泌を欠如した患者さんの遺伝学的解析を行い、プロラクチン受容体の遺伝子多型によりプロラクチンの作用が欠損することを明らかにしました(Kobayashi et al, NEJM, 2018)。乳汁分泌ホルモンであるプロラクチンは、プロラクチン受容体に結合して初めて乳汁分泌を促進します。プロラクチン受容体の遺伝子多型により、プロラクチンとプロラクチン受容体の結合が阻害され、プロラクチンの作用が損なわれることが産後の乳汁分泌不全の原因になりうることを明らかにしました。

4．重症免疫不全マウス腎被膜下移植法を用いた子宮筋腫新規治療薬のスクリーニング

当研究室では、重症免疫不全マウスの腎被膜下に子宮筋腫細胞をxenograftとして移植し、エストロゲンとプロゲステロンを投与することで移植したxenograftが増大する、子宮筋腫の動物実験モデルを作製しました。
このモデルでは、エストロゲンとプロゲステロンを投与するとxenograftは周囲の腎皮質から血管を呼び込みヒトの子宮筋腫のように白く硬い腫瘤となって増大しました。この増大は、抗プロゲステロン薬であるRU486を併用すると阻害されました。このモデルを用いて新しい子宮筋腫の治療薬となる候補薬剤のスクリーニングを行っています。

5．子宮筋腫周囲筋層の遺伝子発現解析

子宮筋腫の核出手術ではしばしば、筋腫核によって引き延ばされているカプセルのような筋層から出血することを経験します。私たちはこの「子宮筋腫周囲筋層」が子宮筋腫への血流供給に極めて重要な役割を果たしている、と考えています。この筋層の網羅的な遺伝子発現解析を進めています。

主な論文

  1. Ishikawa H, Xu L, Sone K, Kobayashi T, Wang G, Shozu M. Hypoxia Induces Hypoxia-Inducible Factor 1α and Potential HIF-Responsive Gene Expression in Uterine Leiomyoma. Reprod Sci. 2019 Mar;26(3):428-435. doi: 10.1177/1933719118776793. Epub 2018 May 20. PMID: 29779471
  2. Kobayashi T, Usui H, Tanaka H, Shozu M. Variant Prolactin Receptor in Agalactia and Hyperprolactinemia. N Engl J Med 2018 Dec 6;379(23):2230-2236. doi: 10.1056/NEJMoa1805171. PMID: 30575453
  3. Wang G, Ishikawa H, Sone K, Kobayashi T, Kim JJ, Kurita T, Shozu M. Nonobese diabetic/severe combined immunodeficient murine xenograft model for human uterine leiomyoma. Fertil Steril. 2014; 101:1485-92. doi: 10.1016/j.fertnstert.2014.01.054. Epub 2014 Mar 14. PMID: 24636398
  4. Pavone ME, Dyson M, Reirstad S, Pearson E, Ishikawa H, Cheng YH, Bulun SE. Endometriosis expresses a molecular pattern consistent with decreased retinoid uptake, metabolism and action. Hum Reprod. 2011; 26:2157-64. doi: 10.1093/humrep/der172. Epub 2011 Jun 8. PMID: 21659316
  5. Luo X, Coon JS 5th, Su E, Pearson EK, Yin P, Ishikawa H, Bulun SE. LAT1 regulates growth of uterine leiomyoma smooth muscle cells. Reprod Sci. 2010; 17:791-7. doi: 10.1177/1933719110372419. Epub 2010 Jul 2. PMID: 20601542
  6. Ishikawa H, Ishi K, Serna VA, Kakazu R, Bulun SE, Kurita T. Progesterone is essential for maintenance and growth of uterine leiomyoma. Endocrinology. 2010; 151:2433-42. doi: 10.1210/en.2009-1225. Epub 2010 Apr 7. PMID: 20375184
  7. Yin P, Lin Z, Cheng YH, Marsh EE, Utsunomiya H, Ishikawa H, Xue Q, Reierstad S, Innes J, Thung S, Kim JJ, Xu E, Bulun SE. Progesterone receptor regulates Bcl-2 gene expression through direct binding to its promoter region in uterine leiomyoma cells. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92:4459-66. doi: 10.1210/jc.2007-0725. Epub 2007 Sep 4. PMID: 17785366
  8. Yin P, Lin Z, Reierstad S, Wu J, Ishikawa H, Marsh EE, Innes J, Cheng Y, Pearson K, Coon JS 5th, Kim JJ, Chakravarti D, Bulun SE. Transcription factor KLF11 integrates progesterone receptor signaling and proliferation in uterine leiomyoma cells. Cancer Res. 2010; 70:1722-30. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-09-2612. Epub 2010 Feb 2. PMID: 20124487
  9. Bulun SE, Cheng YH, Pavone ME, Yin P, Imir G, Utsunomiya H, Thung S, Xue Q, Marsh EE, Tokunaga H, Ishikawa H, Kurita T, Su EJ. 17Beta-hydroxysteroid dehydrogenase-2 deficiency and progesterone resistance in endometriosis. Semin Reprod Med. 2010; 28:44-50. doi: 10.1055/s-0029-1242992. PMID: 20108182
  10. Luo X, Yin P, Reierstad S, Ishikawa H, Lin Z, Pavone ME, Zhao H, Marsh EE, Bulun SE. Progesterone and mifepristone regulate L-type amino acid transporter 2 and 4F2 heavy chain expression in uterine leiomyoma cells. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94:4533-9. PMID: 19240151
  11. Ishikawa H, Reierstad S, Demura M, Rademaker AW, Kasai T, Inoue M, Usui H, Shozu M, Bulun SE. High aromatase expression in uterine leiomyoma tissues of African-American women. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94:1752-6. doi: 10.1210/jc.2008-2327. Epub 2009 Feb 24. PMID: 19240151
  12. Ishikawa H, Fenkci V, Marsh EE, Yin P, Chen D, Cheng YH, Reisterd S, Lin Z, Bulun SE. CCAAT/enhancer binding protein beta regulates aromatase expression via multiple and novel cis-regulatory sequences in uterine leiomyoma. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93:981-91. doi: 10.1210/jc.2007-2507. Epub 2008 Jan 8. PMID: 18182446
  13. Ishikawa H, Shozu M, Okada M, Inukai M, Zhang B, Kato K, Kasai T, Inoue M. Early growth response gene-1 plays a pivotal role in down-regulation of a cohort of genes in uterine leiomyoma. J Mol Endocrinol. 2007; 39:333-41. doi: 10.1210/jc.2008-2327. Epub 2009 Feb 24. PMID: 19240151
  14. Shozu M, Murakami K, Segawa T, Kasai T, Ishikawa H, Shinohara K, Okada M, Inoue M. Decreased expression of early growth response-1 and its role in uterine leiomyoma growth. Cancer Res. 2004; 64:4677-84. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-03-0560. PMID: 15231681